2022年11月9日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準林普利塞（商品名：因他瑞?）的新藥上市申請，用于治療既往接受過至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

林普利塞是恒瑞醫(yī)藥引進的1類新藥，由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，是一種磷脂酰肌醇3-激酶-δ（Phosphoinositide 3-kinase-δ，PI3Kδ）小分子抑制劑，在2022 年公布的林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗最新數據顯示，林普利塞治療R/R FL患者的有效率接近百分之八十，并表現出可控的安全性[1]。

2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達成協議，瓔黎藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對林普利塞在大中華地區(qū)的聯合開發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益。林普利塞此次獲批上市，成為我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，有望為我國R/RFL患者帶來新的治療選擇。林普利塞也是恒瑞醫(yī)藥合作產品中第一個獲批上市的創(chuàng)新藥，為公司開放合作成果落地拉開了序幕，未來公司將與合作伙伴共同努力推動更多創(chuàng)新成果取得進展、惠及更多患者。

(相關資料圖)

淋巴瘤治療需求迫切，PI3Kδ抑制劑針對性強

淋巴瘤是中國常見的惡性腫瘤之一[2]。世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN 2020 顯示，2020年中國新發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者人數達92,834例，其中男性NHL發(fā)病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第十位[3]。FL是起源于濾泡中心B細胞的一類非霍奇金淋巴瘤，是NHL中最常見的類型之一，占所有NHL病例的10%-20%[3]。隨著包括抗CD20單克隆抗體等藥物的臨床應用，FL患者的生存及預后得到了改善。但是FL仍是一類無法治愈的疾病，經過一線免疫化療后仍約有20%患者出現早期復發(fā)，該類患者預后較差，亟需更加安全有效的治療藥物以誘導患者深度且持久的緩解，改善患者生存及預后情況[3]。近年來新型靶向藥物的研發(fā)，包括PI3Kδ抑制劑等，推動了淋巴瘤領域精準治療的發(fā)展，也為復發(fā)難治淋非霍奇金巴瘤患者帶來新的選擇。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路參與細胞生長、增殖、分化、運動、存活和細胞內運輸等生理活動，對細胞正常功能的維持具有重要生理意義[4]。PI3Kδ是PI3Ks蛋白家族中的一員，主要存在于白細胞中，PI3Kδ信號在多種B細胞淋巴瘤中處于活化狀態(tài)。PI3Kδ在調節(jié)適應性免疫系統細胞（B細胞和部分T細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）中具有重要作用[5]，因此，被認為是治療血液系統惡性腫瘤的理想靶點之一。

歷時十年研發(fā)，林普利塞深入探索淋巴瘤治療

林普利塞作為我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經了近十年的研發(fā)路。2013年，瓔黎藥業(yè)首次合成化合物YY-20394（林普利塞），其通過雙重作用機制，一方面可降低AKT磷酸化水平，進而誘導腫瘤細胞凋亡[6]；另一方面，林普利塞進入腫瘤細胞后，對腫瘤免疫微環(huán)境具有調節(jié)作用，協同腫瘤細胞的凋亡作用共同發(fā)揮抗腫瘤效果[7]。

2018年起，林普利塞在淋巴瘤領域開展了一系列臨床研究，多項研究結果均顯示出其治療不同亞型的非霍奇金淋巴瘤具有積極效果。

2022歐洲血液學協會（EHA）年會公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗的最新數據[1]，納入至少接受過2次全身治療的R/R FL患者，接受林普利塞80mg治療，口服，每日一次。結果顯示，患者總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）達96.6%，12個月總生存（OS）率為91.4%；中位至緩解時間（mTTR）為1.9個月；中位無進展生存期（mPFS）為13.4個月，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為12.3個月。安全性方面，林普利塞大多數不良反應可控，患者總體耐受性良好。

林普利塞除在B細胞惡性腫瘤中顯示出積極的療效和可控的安全性外，在T細胞淋巴瘤治療領域也有不俗表現。林普利塞治療難治或復發(fā)性外周T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）的一項Ib研究[8]共納入43例R/R PTCL患者，接受口服林普利塞80mg治療，每日一次。在41例可評估療效的患者中，ORR為61.0%，DCR為90.0%，mPFS為10.3個月。在43例患者的安全性分析中，未出現非預期毒性。

林普利塞的高選擇性體現在其對PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數均大于30[9]，進而有助于降低因抑制其他亞基而易出現的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應[10]，為藥物安全性保駕護航。同時，林普利塞的給藥方式為口服給藥，給藥頻次為一日一次且不受餐食影響，不同于注射給藥或注射與口服給藥聯合方案，更有助于提升患者依從性，便于臨床長期治療和有效管理。

中國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑獲批，林普利塞致力惠及更多患者

2020年9月，林普利塞已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的針對用于R/R FL的突破性療法認定。此次正式獲批上市，標志著林普利塞作為中國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑全面投入應用，有望進一步完善目前R/R FL、R/RPTCL等非霍奇金淋巴瘤的治療方案，為更多中國淋巴瘤患者帶來新的治療選擇。

據悉，基于多項臨床研究驗證及獨特的藥物作用機制，林普利塞目前已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的針對FL、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤三項適應癥的孤兒藥資格認定。

恒瑞醫(yī)藥副總經理、全球研發(fā)總裁張連山博士表示：林普利塞的上市不僅可以進一步豐富公司血液腫瘤產品管線，也可與公司現有產品進行聯用探索，服務于更多患者。作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥始終堅持以患者為中心進行研發(fā)創(chuàng)新，同時也積極開展與國內外優(yōu)秀同行的合作，在優(yōu)勢互補中促進創(chuàng)新來源多元化，攜手推進醫(yī)藥產業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

瓔黎藥業(yè)研發(fā)總裁兼上海瓔黎藥業(yè)總經理許祖盛博士表示：林普利塞是公司自主研發(fā)并成功上市的第一個創(chuàng)新藥品，對瓔黎藥業(yè)來說是重大的里程碑事件。感謝參與林普利塞臨床研究的患者、科學家、臨床醫(yī)生及合作者們的付出，感謝監(jiān)管部門對林普利塞的認可。我們很欣慰林普利塞迎來了第一個適應癥，為復發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者提供了全新、突破性的治療選擇。瓔黎藥業(yè)期待與恒瑞醫(yī)藥的深度融合，全面加速因他瑞?的商業(yè)化進程，為淋巴癌患者帶來治療和緩解的新希望。同時，瓔黎藥業(yè)將繼續(xù)致力于最大化發(fā)揮林普利塞的價值，更廣泛地評估其在其他適應癥上的療效，并繼續(xù)推進技術創(chuàng)新與管線開發(fā)，早日惠及更多患者。

參考文獻：

[1]LuguiQiuet al. 2022EHA.Abstract 1119

[2]中國抗癌協會淋巴瘤專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會,中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會.中國淋巴瘤治療指南(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(07):707-735.

[3]《中國淋巴瘤診療指南（2022年版）》

[4]Ersahin, T, et al. (2015). The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway. MolecularbioSystems, 11(7), 1946–1954.

[5]Fruman, D. A, et al. (2011). PI3Kδ inhibitors in cancer:rationale and serendipity merge in the clinic. Cancer discovery, 1(7), 562–572.

[6]Kong, D., &Yamori, T. (2008). Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors: promising drug candidates for cancer therapy. Cancer science, 99(9), 1734–1740.

[7]FrumanDA, Rommel C. PI3Kδ inhibitors in cancer: rationale and serendipity merge in the clinic. CancerDiscov. 2011;1(7):562-572.

[8]JieJin, et al. 2021 ASH. Abstract 1386.

[9]Vanhaesebroeck, B., Perry, M., Brown, J. R., André, F., &Okkenhaug, K. (2021). PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature reviews. Drug discovery, 20(10), 741–769.

[10]Mishra, R., Patel, H.,Alanazi, S., Kilroy, M. K., & Garrett, J. T. (2021). PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. International journal of molecular sciences, 22(7), 3464.

關鍵詞： 對外合作 恒瑞醫(yī)藥