急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）是常見的血液惡性腫瘤之一。相較兒童，成人患者更易復(fù)發(fā)——約有60%-70%患者最終發(fā)展為復(fù)發(fā)/難治急性B淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）。

很長一段時(shí)間，業(yè)界都存在“賭”的心態(tài)，“賭”有效的治療；“賭”能找到合適移植的配型。但現(xiàn)實(shí)是殘酷的：成人r/r B-ALL成人患者的常規(guī)化療下，總體緩解率（ORR）僅約25%，完全緩解率（CR）僅約16%，平均生存期僅為2-6月。

(資料圖片)

好在橫空出世的CAR-T療法，正掀起血液瘤領(lǐng)域新的革命。曾經(jīng)的血液科大夫呂璐璐博士，看到了成人r/r B-ALL的治療曙光。

2018年，呂璐璐博士從跨國藥企離開，帶著一腔熱情，參與創(chuàng)立了定位于CGT方向的合源生物，并擔(dān)任首席執(zhí)行官。而她為合源生物選擇的第一個(gè)戰(zhàn)場，便是成人r/r B-ALL。彼時(shí)，全球尚無一款針對(duì)該適應(yīng)癥的CAR-T療法，國內(nèi)更是空白市場。要啃下這塊“硬骨頭”，挑戰(zhàn)不可謂不大。

不過，4年的努力拼搏后，合源生物拿出了令人驚喜的數(shù)據(jù)。2022年10月，赫基侖賽注射液這款全自主創(chuàng)新的靶向CD19的CAR-T療法，達(dá)到臨床研究終點(diǎn)，2022年12月，國家藥品監(jiān)督管理局正式受理其新藥上市申請(qǐng)（NDA）。換言之，我們將有望在不久的將來，見證國內(nèi)首款、全球第二款用于成人r/r B-ALL的CAR-T療法的誕生。如此，那便標(biāo)志著國內(nèi)近30年在成人r/r B-ALL領(lǐng)域的重大突破。

這款本土創(chuàng)新CAR-T療法是怎樣“從0到1”？拿到首個(gè)注冊(cè)批件后，合源生物如何將這款產(chǎn)品的商業(yè)化價(jià)值運(yùn)營到極致？同寫意專訪了呂璐璐博士，一同探尋背后的故事。

三十年來的突破，沖刺最佳療效

如果說，以利妥昔單抗為代表的靶向療法已經(jīng)推動(dòng)血液瘤走向“慢病化”；那么，CAR-T療法的出現(xiàn)，無疑讓血液瘤患者的生存率“更上一層樓”。

2021年，美國FDA批準(zhǔn)了首款用于治療成人r/r B-ALL的CAR-T療法Tecartus，顯著提高了這一患者人群的ORR和CR，并使患者生存期顯著獲益。CAR-T療法一躍成為當(dāng)下成人r/r B-ALL的療效最佳治療手段。

而當(dāng)視線轉(zhuǎn)向國內(nèi)，對(duì)成人r/r B-ALL的主要治療方案有化療聯(lián)合/不聯(lián)合造血干細(xì)胞移植（HSCT），以及新近批準(zhǔn)的CD3/CD19雙特異性抗體（Blinatumomab）和CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumab ozogamicin）為代表的新型療法。但可惜的是，目前尚未有一款針對(duì)成人r/r B-ALL的CAR-T產(chǎn)品在華獲批，我國這類患者仍困囿于缺乏有效治療手段，無法從該創(chuàng)新療法中獲益。

但呂璐璐博士相信，赫基侖賽的上市將會(huì)扭轉(zhuǎn)這一局面。

在2022年12月舉行的第64屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，合源生物披露了赫基侖賽在治療中國成人r/r B-ALL患者中的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)，引發(fā)業(yè)界強(qiáng)烈關(guān)注。

該研究充分展現(xiàn)了赫基侖賽的潛力優(yōu)勢(shì)，包括持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴(yán)重性。

從有效性來看，赫基侖賽的ORR達(dá)到82.1%，CR率為66.7%；在中位隨訪9.3個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。3個(gè)月時(shí)，赫基侖賽的緩解率能維持在64.1%，“而這部分3個(gè)月仍然緩解的患者中，預(yù)計(jì)有80%在12月時(shí)仍能持續(xù)緩解”。

而更令人振奮的一點(diǎn)在于，赫基侖賽治療后，患者或能不需要再進(jìn)行HSCT（造血干細(xì)胞移植）。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受赫基侖賽治療后，不接受HSCT治療的患者，到數(shù)據(jù)截止日期，持續(xù)緩解時(shí)間最長已超過18月，且仍在持續(xù)緩解中。“這表示，無論患者后續(xù)是否接受HSCT，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。”呂璐璐博士強(qiáng)調(diào)。

HSCT是r/r B-ALL患者的重要治療手段，但并非“救命稻草”。呂璐璐博士以自己行醫(yī)生涯的見聞舉例：成人r/r B-ALL病情進(jìn)展迅速，很多患者其實(shí)等不到移植；即便移植成功，也難以排除復(fù)發(fā)可能性，還會(huì)遭受移植帶來的多種不良反應(yīng)而導(dǎo)致生活質(zhì)量大打折扣，甚至可能出現(xiàn)移植并發(fā)癥繼而導(dǎo)致死亡。移植后復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，在赫基侖賽的的入組患者人群中也有體現(xiàn)——有近20%的患者既往接受過HSCT后，仍會(huì)復(fù)發(fā)或難治。

但呂璐璐博士同時(shí)也指出，目前還很難得出“赫基侖賽可以免除移植治療”的確定結(jié)論，需要根據(jù)更大的樣本量研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。不過，結(jié)合先前的I期和IIT探索臨床研究，赫基侖賽已治療超過100例中國r/r B-ALL患者，從積累的豐富數(shù)據(jù)中，“的確能看到這個(gè)趨勢(shì)”。

除了上述各方面的療效“能打”之外，就安全性而言，赫基侖賽的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)也表現(xiàn)優(yōu)異。

現(xiàn)階段，對(duì)CAR-T療法慣常被關(guān)注的嚴(yán)重副反應(yīng)，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等，赫基侖賽均表現(xiàn)良好及可控——3級(jí)及以上CRS發(fā)生率為10.3%；3級(jí)及以上ICANS發(fā)生率為7.7%，且無非預(yù)期靶向CD19 CAR-T治療導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。

本來，成人r/r B-ALL患者疾病惡性度高，疾病進(jìn)展迅速，已使臨床研究極具挑戰(zhàn)。而合源生物面臨的情景更為復(fù)雜——在赫基侖賽的關(guān)鍵性臨床研究中，入組患者先前接受過各種治療，不僅是復(fù)發(fā)難治，還是復(fù)發(fā)難治中的特別嚴(yán)重的類型。“比如說難治患者比例高、腫瘤負(fù)荷高、還攜帶有預(yù)后不良密切相關(guān)的異常基因。” 呂璐璐博士補(bǔ)充道。

但即便如此，赫基侖賽依舊取得非常亮眼的數(shù)據(jù)——在一眾成人r/r B-ALL的現(xiàn)有療法中，以憑借更優(yōu)的療效和安全性脫穎而出，呂璐璐博士為之鼓舞——“我們相信，這是成人r/r B-ALL疾病治療的重大突破。”

上述成就之所以成為可能，呂璐璐博士認(rèn)為背后有三點(diǎn)原因。

首先是從產(chǎn)品本身，赫基侖賽基于全球獨(dú)特的CD19 scFv“HI19a彈頭”，不同于其它已商業(yè)化產(chǎn)品的“FMC63彈頭”；其次，赫基侖賽還配備了全自主開發(fā)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系，關(guān)鍵參數(shù)達(dá)到國際領(lǐng)先水平，先進(jìn)的制造工藝和質(zhì)量體系是產(chǎn)品有效性和安全性的有力保障，截止目前在ALL適應(yīng)癥中，赫基侖賽的生產(chǎn)制備成功率達(dá)到100%；最后，伴隨CAR-T療法臨床研究和商業(yè)化推進(jìn)，醫(yī)生對(duì)副反應(yīng)的處理熟練度也今非昔比——這些都保障了赫基侖賽的高持久緩解率療效，并能夠?qū)AR-T的安全性風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

預(yù)備，從研發(fā)到商業(yè)化的飛躍

新藥研發(fā)，九死一生。這句話的背面是，那“一生”需要為“九死”買單，否則創(chuàng)新或?qū)㈦y以為繼。

作為合源生物準(zhǔn)第一款跑出來的產(chǎn)品，赫基侖賽可以說是背負(fù)著“養(yǎng)家糊口”的重任。因此，合源生物的下一步打法非常明晰——在推動(dòng)現(xiàn)有多個(gè)針對(duì)血液瘤、實(shí)體瘤等管線產(chǎn)品的同時(shí)，全力實(shí)現(xiàn)赫基侖賽臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值最大化。

在首個(gè)NDA申請(qǐng)適應(yīng)癥成人r/r B-ALL的基礎(chǔ)上，合源生物的下一個(gè)瞄準(zhǔn)對(duì)象，即是臨床用藥急需的兒童患者。呂璐璐博士透露，赫基侖賽治療兒童和青少年r/r B-ALL的適應(yīng)癥已于8月份獲得國家藥監(jiān)局IND默示許可，這也是赫基侖賽繼成人r/r B-ALL，r/r NHL后的第三個(gè)IND批件。

根據(jù)呂璐璐博士的說法，赫基侖賽在治療兒童患者的IIT臨床研究中取得了非常積極的數(shù)據(jù)。合源生物計(jì)劃結(jié)合兒童患者IIT臨床研究數(shù)據(jù)，兒童患者注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)，以及赫基侖賽成人患者關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)，與藥監(jiān)部門溝通申報(bào)。在近些年國家鼓勵(lì)兒童藥研發(fā)的背景下，憑借良好數(shù)據(jù)，赫基侖賽有望獲得r/r B-ALL兒童適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)。

除了年齡層的擴(kuò)大，治療位階也是值得探索的方向之一。為了更大的商業(yè)價(jià)值，更多惠及患者，創(chuàng)新產(chǎn)品勢(shì)必會(huì)從現(xiàn)在末線被推往前線。

合源生物也正在這么做，目前正在與臨床專家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通B-ALL前線治療的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。“未來，早期患者甚至可以到日間病房接受CAR-T治療。”呂璐璐博士如是展望。

不過話說回來，拿到上市批件只是商業(yè)化“萬里長征第一步”。盡管目前成人r/r B-ALL領(lǐng)域內(nèi)，赫基侖賽面臨的競爭者少，獨(dú)占優(yōu)勢(shì)或可維持2-3年，但也要做好其它競品最終入場的準(zhǔn)備。此外，在合源生物的規(guī)劃中，積極納入國家醫(yī)保也是商業(yè)化的重要一環(huán)，“必須要發(fā)揮好自主創(chuàng)新帶來的成本優(yōu)勢(shì)，為放量未雨綢繆”。

合源生物現(xiàn)有的全自主開發(fā)的生產(chǎn)工藝，賦予赫基侖賽制備高成功率和較低成本的優(yōu)勢(shì)。在未來，合源生物還將繼續(xù)將其“打磨”——讓細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間更短，通過放行更快。此外，基于工藝的關(guān)鍵原輔料，合源生物也在按計(jì)劃進(jìn)行逐步國產(chǎn)替代。

與此同時(shí)，合源生物正在迅速釋放產(chǎn)能，位于天津的首個(gè)商業(yè)化生產(chǎn)基地已于2021年6月份獲得《藥品生產(chǎn)許可證》，產(chǎn)能釋放后可滿足年約2000例患者的用藥需求。”呂璐璐博士透露，“隨著商業(yè)化進(jìn)程和適應(yīng)癥拓展的不斷推進(jìn)，合源生物也在規(guī)劃第二個(gè)商業(yè)化生產(chǎn)基地，以滿足更多的患者用藥需求。”

以國內(nèi)為起點(diǎn)，赫基侖賽的“矢量箭頭”亦指向海外——美國，這個(gè)全球最大的醫(yī)藥市場，將成為赫基侖賽全球化的首站。

2022年1月，就ALL適應(yīng)癥，赫基侖賽已獲得FDA授予“孤兒藥資格認(rèn)定” （ODD）。這意味，合源生物可憑借現(xiàn)有在中國獲得的100例安全性數(shù)據(jù)，以及中國多中心關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)來支持美國BLA。但鑒于近年因人群代表性不足導(dǎo)致出海折戟的先例不在少數(shù)，合源生物也做了二手準(zhǔn)備——爭取白種人的橋接試驗(yàn)。

當(dāng)中國NDA正式被受理后，合源生物將會(huì)遞交完整數(shù)據(jù)包給FDA，申請(qǐng)IND并為申請(qǐng)pre-BLA會(huì)議做好準(zhǔn)備。“先前已與FDA進(jìn)行過溝通，F(xiàn)DA認(rèn)可我們的臨床數(shù)據(jù)，涉及藥學(xué)和質(zhì)控與美國標(biāo)準(zhǔn)接軌等問題解決也已完成。 ”呂璐璐博士進(jìn)一步補(bǔ)充。

除了首個(gè)產(chǎn)品-赫基侖賽的整體商業(yè)化進(jìn)程外，合源生物持續(xù)構(gòu)建極具擴(kuò)展性的具有國際競爭力的創(chuàng)新管線，前瞻性戰(zhàn)略布局覆蓋血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領(lǐng)域，涵蓋創(chuàng)新型單、多靶點(diǎn)產(chǎn)品、通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品等10余種管線產(chǎn)品，同時(shí)有全球化專利布局和權(quán)益。就在2023年春節(jié)前，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，合源生物HY004細(xì)胞注射液的兩個(gè)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)許可申請(qǐng)已被受理。據(jù)了解， HY004細(xì)胞注射液是雙靶點(diǎn)（CD22/CD19）CAR-T，具有獨(dú)特設(shè)計(jì)的 LOOP CAR結(jié)構(gòu)，臨床前體內(nèi)外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他結(jié)構(gòu)的CAR-T表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖和抗白血病作用。

聚“合”力，“源”夢(mèng)CGT未來

赫基侖賽是如何在這么短的時(shí)間內(nèi)取得成功？這是外界好奇的點(diǎn)，也是呂璐璐博士感慨之處。

在她看來，離開國家級(jí)院所中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）、臨床研究者、合源生物的科學(xué)顧問與專家、各級(jí)政府以及公司股東這一路幫助，離開團(tuán)隊(duì)的支撐，合源生物很難走到今天。

頗具代表性的例子之一，是現(xiàn)任合源生物首席醫(yī)學(xué)官一職的陳長汀博士。此前，用呂璐璐博士轉(zhuǎn)述的話來說，陳長汀博士“在FDA 有超過十年的藥審經(jīng)驗(yàn)，并且擁有美國執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格”，深知做成一款藥的不容易。一次日常間的老友電話，讓陳長汀博士認(rèn)真考慮起未來的打算。

“合源能給你帶來事業(yè)成就感。”——面對(duì)呂璐璐博士這一橄欖枝，陳長汀博士僅在兩個(gè)小時(shí)后，就做出加入合源生物這個(gè)在其先生看來過于瘋狂的決定，決心幫助這款“當(dāng)時(shí)認(rèn)為最具商業(yè)化成功可能性的產(chǎn)品”獲得成功。

這只是諸多海外科學(xué)家加入合源生物的縮影之一。現(xiàn)任合源生物首席技術(shù)官王永增博士、首席科學(xué)官周立博士等人也有類似的故事。他們的到來，幫助合源生物的產(chǎn)品制定國內(nèi)外數(shù)據(jù)接軌、制定商業(yè)化路徑。

合源生物另一動(dòng)力引擎，則源于具有豐富CGT實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的本土人才。以他們?yōu)榛A(chǔ)的人才梯隊(duì)，是合源生物快速商業(yè)化能力和成藥路徑核心能力的堅(jiān)實(shí)保障。

回憶過往幾年，呂璐璐博士直言，赫基侖賽是團(tuán)隊(duì)24小時(shí)在線，“死磕”出來的產(chǎn)品。“他們敢干、敢刻苦攻關(guān)，有不要命的鉆研精神”，是她引以自豪和信任的團(tuán)隊(duì)。

如果說內(nèi)部付出是“理所應(yīng)當(dāng)”，那來自行業(yè)內(nèi)的外部專家的無私幫助，則是出于對(duì)守護(hù)患者健康的使命感，尤為讓呂璐璐博士感激。

正如哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授所言：“做藥，一方面是技術(shù)的問題，但又不全是技術(shù)問題，它是一個(gè)資源的強(qiáng)大整合，不是孤零零一個(gè)創(chuàng)新藥企就夠的。”

常將“聚合力、源未來”掛在嘴邊的呂璐璐博士，更愿意把合源生物的成就，視作聚合了一眾人才、資源，投入艱苦卓絕努力的水到渠成。而合源生物與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）等國家院所的合作，就像是“站在巨人的肩膀上”。

顯然，赫基侖賽僅是合源生物的起點(diǎn)。在一眾研究中找出“明珠”后，基于旗下三大技術(shù)平臺(tái)——CAR平臺(tái)、基因編輯平臺(tái)、iPSCs多免疫細(xì)胞平臺(tái)，合源生物正有條不紊地孵化潛在FIC產(chǎn)品。這些項(xiàng)目商業(yè)化推進(jìn)不限于國內(nèi)，合源生物“也在逐步開展海外的商業(yè)化開發(fā)與BD工作”。

呂璐璐博士先定了一個(gè)小目標(biāo)——解決未來3-5年的問題。在其規(guī)劃布局中，CAR平臺(tái)、基因編輯平臺(tái)、iPSCs平臺(tái)相互協(xié)同，首先解決血液瘤臨床需求，將從自體CAR-T走向“現(xiàn)貨”CAR-T療法；再通過改造γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞等邁向?qū)嶓w瘤；面向未來的iPSCs多免疫細(xì)胞平臺(tái)，一方面解決通用細(xì)胞來源，另一方面可切入組織再生領(lǐng)域，邁出腫瘤外的重要一步。

這些布局會(huì)為合源生物帶來哪些可能？光是看看赫基侖賽的案例，就足以讓市場對(duì)這個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)以期待。

靶向CD19的策略，不論從獲批還是在研層面，幾乎都占據(jù)CAR-T賽道的半壁江山。可是，合源生物卻仍憑借自己對(duì)疾病和藥物的獨(dú)特理解，做出令人耳目一新的差異化。當(dāng)資本和產(chǎn)業(yè)需要新故事，呂璐璐博士倒沒有多少被聳動(dòng)：“聚焦與合作，仍是合源發(fā)展的基調(diào)，在這基礎(chǔ)上我們會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)自我能力建設(shè)。”

文章轉(zhuǎn)載自同寫意

本文來源：財(cái)經(jīng)報(bào)道網(wǎng)

關(guān)鍵詞： 急性淋巴細(xì)胞白血病 重大突破